%PDF-1.7 % 62 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240518231936+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 63 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 7 0 R 8 0 R ] /PZ 1 >> endobj 63 0 obj <> stream xZr6+V{l3EQҴәvbgֱChF[ )[%Kj2C$@۷]wn׸}q I$@\ǵ0Q]7z~zbo_wq<ƅC :6xʟgͱ[׫QGcݹ|9wA߃u?p0G6-5;(4jPo8I4X= ƞXרY;{]z׫)6ODLiROd\@'1&Lh.͚-M$g0c.f?3>j>@H4QN|-_0BD,R0,'R11dL(ai砰3a %љwF@$S N9&"*.b7=y矐A`z๞yOHtv+Iֲ3p|S%#5gIՃSlz#\.gKl :| ofîH>pMP5j$dgLJXB& hM[1l/>9H{=;9?>@DZkLx! ft~Xz%e2;_0x-cJYQawB^A]$P&ilqJ`H\41a!)f+H92edCUD7a c8BQAwD>wl̳Ɂ!SBfE1Qy*vi3,=PX"nE|8fȤ2gDЃ'٭(3N'&h& Onѣ{tj%{bktBy}|_w'+|%6s endstream endobj 64 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240518231936+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 65 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R ] /PZ 1 >> endobj 65 0 obj <> stream x\rHSJ p$˖UC@f2;j7-ImZc\ stlٖd ,ݲΧ>-.p'._K 꿆'8b7b /ͧ' _Vg1WCr]|Rxxԃc n+C_z1j3jE4tA> "˃G,k eVdFCg7 X$B* Gb8 y[a CgP%橐Wl*P‚e1SqDSv#Pz b*L:L O p{"TNeSe5n{FU(c!8IP0U2RwE=o+,P&(? K5DSCB~ݲ}b}Sl5|V 5/j*V3%2#c3H"_ȑX%};ko,wMy$"bFD6 YyQbA %A$xDwdG ѠqDIG~1"3F{sCIHDd)G 1eVX2Cux궽!'7cqsw]FP#{ߡ (TSBǖ \b&Pks |߁ёO ) 0#0A*r%A ѥx1>l04,tBsŘ^oSތ˭ ̾ӧp3ށ.v{Aw`QԷ[M % ? ^ֵ6nCg8ԧZz:GF` M)x{-?}#UY ɠ[`lbҚxJ FyXESgu F~h,Mіu,< %bCiSRyy]rd>Kk &y.񔩠9_V }7l=Jͥ, .v{_O 3p{h^%2[Gϯn%Ai[ DgˋBHG'AŠ<| >'GgXN.1a; {SyP0Rw-&o`ݹ, o',|k 3Þڃ`]MZZVRdߴt11-ߴl@|9q-s[͍ܽkt TUR#WHIHLY"̂$8~|~q>R >.B"Jt*f7Q_d%-$af91M&_+طݷWX,&|2 ʥ2=$4&O$^@ce JcUi_H {^2Z~@EiKA Q,® ϩRB jJ8lDVcZazU<' }g63(*hpfʸV`UfqT?SU!lQ8q87kڧȻQVFh!TOa Z l} ='ylJL9eM#ya'0 _;Z*6Ku>kb$Q#jj>5 A19,$~HF6 PZk?*~Bw F_{Zxpp߅<xf YcDS .e* G#ghR.3 k5eRu+zM)N*on75Ru@[`^4.5'uRՅݧݡ PTi/p°QΗ=Az9:',)&라~unxѣk:Io9 :Jξ?WLI9ѹ.PW QbDSowUu> /Annots [ 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R ] /PZ 1 >> endobj 67 0 obj <> stream x\rH+h)I^zI}(%lڭWg_dVH[{ r8HU ! :Q~%>:yr\s恷:~~ 767>O= xV}j1${ϟxP‹;/nb_+COz{H>?Ʈ3Їu8S8Xdr2ggCJr ?:w#< *<83(x]A)Kd!%NPcgҁTHDOV,fsHK[TE5,$ jVURJTjr.8dÇeXfr'9(>a5١֐#L_xzvN\m}K vJ;NtHKI^UxA$ |r'T+4_]1gX\\ePɺ ՔulQt5a%KD&9bʂ(ĥHPU*'-=Gg'Out_qV^1`J5k ig_vܜm_Xe JJ%(p\ 6G%>>*+"Yr9W+^J&Z1#Xvפ"<@oc@ovW}㻽>D6;We˵§+8AO1f }~" 2'7QHx H(EO9V)VIV`%L%9CJHP%|\ĀX bMMa'V$'i*, +ETe.֠РSYDjY>sCzX r%kwa05:ө>ws?@ &9\%Jt'AA(ai2Jw[pl:"uj{/E"eF#|R6+,dɂ/Y"ЌE~VeY;>ff> ο[?& k: S~8,WW$2!WX9DPCգϥT0"$yF؉)R3n׍OX+GC:^n== U Ie 2B NZUNMن1:jl> /Annots [ 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R ] /PZ 1 >> endobj 69 0 obj <> stream x\K{HWz5; t$LӋT6H*QL~%nέl9M@Xdߣ8|olν'٩& i2h:S:K;gFTusRi23Ŕ/^KH+QkR*T Y)*!QmD]\X˥P8V$&K^ ԛIITsAr]#JIJd5x}yC׍MUGTe SZS&]C3;ř9h=9 !GBHGVB@lTPSP-?2h -!e:(Q\5bC9sq"S/Ć37}qv(?߉m3mF8S)nצ#x:aQFύ^@ T֔L%`Q0O{? yLp}<7;[M+55Dwr@f ;uȋ G;Պ8ՆEut~7IOJɵQ!(i٫G8>&k=LD>84%t,FPxzG'hѸ~"S#zKQZW O/1B?F:xl@SP*y/aGKвѵө7AWi$)Cʅ|-V&ZzYP|'@k-/Tua M!mS_fK"=[1U2+ Y G\urqH^F@$iW$@v>+5v"hm+Dwʜ5Lȗn8w}njaىP%z)ᖍ0\1 NdS%*rD^Kg6 ҘtިTVITjjpUwVa]`R>0Cb+msDi؄mTiH m U7F\_{ޅ?iQC84jJt{l{\0\B\$ ;@xVlZQU´[]ɣU- e6oE´$γe~DUK#Dِ<^qpl 7+aJ5JՂs.* IF1uA:!b:RNk6@.oht0Y*W]F<:Ke}jUU*~ƭi巑H;pXuj*{\tamVۙ D@sԐ>@QzTX 'l+bXQmH;\UzYmi >T9g\OS,3F¢u;-2+UY!C7۷^: O՛Ģq)| qˉŧ_fEG[+!6{plՋ_չһ)V^e! Kx$"X] AuKԻ'}D29nzX@)j{oJ2"vRC)+m,t*J^$6ԓnPQ\gܶt" ; |@3qz[g"rd;@ OovXoj22IDGG%,ζx.*U%,ΌF-*ccvc@^v:2vS}ku0Mk9jQ [V c` $~yN\l&Ŭ&Nf4xlÙͣ8l?NaUZGQkUSU vsuOo`+3Ȏ}xƷ2skLl1q[u~5譙xcI[C8܉ h@Iuq%˥m 2-iքP9{.Ke.,[<{ YEh+[t%H/h `3j_) )arBYWJT :g8[~pGL '?wI?? ?pI endstream endobj 70 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240518231936+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 71 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 34 0 R 35 0 R 36 0 R 37 0 R 38 0 R 39 0 R 40 0 R 41 0 R 42 0 R 43 0 R 44 0 R 45 0 R 46 0 R 47 0 R ] /PZ 1 >> endobj 71 0 obj <> stream x\[w۸~SOf0#~i${i/mFR%w%e9Q#pfgrg3 /'g<\#v7Ĩ;rlFx㯗~QTsQf_ezū=?>ث1{K!Bߵ}^5:c.XeaAjy!%,DF/@*/3x=$M}77UyD pn&P\rHoPsZh|2ovf'E5#vR'*g;/φϋt&|ZN /XrԾgo14Aߴ l H8)NY\n`gMk'W y0!E] #۲hd|usvLT9)nKbMR[ǂPmuJÅB+$IQi|;aav{^8W ZC(3.,ihn(&a4VD!'mTJHIS rQ 66> 5L") )QlDs*-^)m&R٠sa,{z}O&V ol8k8 *i^}I(&)WK#XrJIBcAuIhэhw@.4ChjQѰCXX$!Y@4𭒦6!#DR ^92HrŁ',ĽI G^"LP!wX8h<aՈ1-(ΌҥR#uRHZj.iFCG ޒ(5)E,cTJ&UBΥ)Ͷ\qy0˘"̐R(C,)˕x(!ŒV02)bЙ12 4R椁#XSpt@(O Z = vF 5)Y  `#钂6(LmxRaB(s$JPnb"  $C,$tn\)MQN.3qrIA+ra]aC(iH-1/RZKSɓ48˚[e$'%JS,*8SrKQpı-U%hS(wJ /H 5 BEmB|_Qܽ؟Q5> ={zFǥ,G*cG_ƣYu;W[ Zy9ߨjaG92],xmX~aK7GEhE4_ORߝʟ%:,1~.R݄WϰFoUFi~n)IeJ7UzZpY>oVTq;@޴q?~yXϪtaMOQtC*FՔS~rU7WèMT/?h0f{OG3CM{Ë85 ^AXy#"rv'g/45$2*uUuJmتuqH|}T\P#-_"(%">~bEY/Z"`}U0n9~6g%.>>`yIrW MfOTI|x:p3WhKHFeY3~9ɜ໷ahe -]^# #(?1?œu1g$50Qx3j{b _?;WS[FҲy,oǴEٛYYF5ny:CȺ^A“v}3\-8Y+}rv:eiQ95-5GNFlQ|=0ԯwa:. t~'Y 3OO(BZ="B]nj]lKLa" {%aQ&8g?n+HQ//߾Lg˝F1ucӶG7+µk%?V2zmEs{3]Iuo^0m{FI} 0_忳7ۂw=Q>^6X Qg7@kQ5 [!ì%Q I)A2AN{_r? endstream endobj 72 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240518231936+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 73 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 48 0 R 49 0 R 50 0 R 51 0 R 52 0 R 53 0 R 54 0 R 55 0 R 56 0 R 57 0 R 58 0 R 59 0 R 60 0 R 61 0 R ] /PZ 1 >> endobj 73 0 obj <> stream x[]SSI}W#VLϗ>j&>D A~L#`aR'}Μ>1I0GuzO;<(My晢7{OIQ{a~~3 _BuD᧙f)=xtxnMɉz-sΝzѵ~bSU!Fbzh;.:1-UЏo6T e2|}p63j0pOPɟrsE:^rvxٙ`:?x8L[o߿ '-kg7h&rzYp2_ƣn)4Kl˺BvޫVjYkV3Xsa۔zSϿGyNhI-뢕qD4<9RFe}@ΚCۯib^58mZ>IRSز3_vrLκ_!1H$PۃGxr^tϯ0]/ :xskxۤ;~#ʺ(<+3'f}D?˘|48umG^KdГCf8MҾxY#E(T%.nLFi&d領oDm'y_͆wbDsnUqGq񽔩'$g ,R[LJGX#δޱoV__W,?Arohu烛QO pCp`Ei嶊:֬g0pMwH`o#Lmi=\"yxzis\0m >W]ހbL%r0~mz=YRW},N?|3h$V0P&Tc]uگg\UdɾLN6p8&2 \l٧R+B$_āc$pɻbkc* ~Ƈ,1'bݮ񖃬 u(`8@ -g)lۘ}9)`ȔfxJ^xg -goȈ$Ct"|Z׬]bK=811  A SGM%rlj@ٱ8>zl]B" E CYH9qLvV"LԀhY0 :$8;bwH.|1fQH:Dm?y:`'$l^\;\\8+8toByіIUp<> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 74 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 81 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 80 0 obj <> endobj 79 0 obj <> endobj 86 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 85 0 obj <> endobj 78 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 87 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 77 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 76 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 88 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 75 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 90 0 obj [250 ] endobj 89 0 obj <> endobj 83 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 82 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 16 0 obj <> /H /I>> endobj 17 0 obj <> /H /I>> endobj 18 0 obj <> /H /I>> endobj 19 0 obj <> /H /I>> endobj 20 0 obj <> /H /I>> endobj 21 0 obj <> /H /I>> endobj 22 0 obj <> /H /I>> endobj 23 0 obj <> /H /I>> endobj 24 0 obj <> /H /I>> endobj 25 0 obj <> /H /I>> endobj 26 0 obj <> /H /I>> endobj 27 0 obj <> /H /I>> endobj 28 0 obj <> /H /I>> endobj 29 0 obj <> /H /I>> endobj 30 0 obj <> /H /I>> endobj 31 0 obj <> /H /I>> endobj 32 0 obj <> /H /I>> endobj 33 0 obj <> /H /I>> endobj 34 0 obj <> /H /I>> endobj 35 0 obj <> /H /I>> endobj 36 0 obj <> /H /I>> endobj 37 0 obj <> /H /I>> endobj 38 0 obj <> /H /I>> endobj 39 0 obj <> /H /I>> endobj 40 0 obj <> /H /I>> endobj 41 0 obj <> /H /I>> endobj 42 0 obj <> /H /I>> endobj 43 0 obj <> /H /I>> endobj 44 0 obj <> /H /I>> endobj 45 0 obj <> /H /I>> endobj 46 0 obj <> /H /I>> endobj 47 0 obj <> /H /I>> endobj 48 0 obj <> /H /I>> endobj 49 0 obj <> /H /I>> endobj 50 0 obj <> /H /I>> endobj 51 0 obj <> /H /I>> endobj 52 0 obj <> /H /I>> endobj 53 0 obj <> /H /I>> endobj 54 0 obj <> /H /I>> endobj 55 0 obj <> /H /I>> endobj 56 0 obj <> /H /I>> endobj 57 0 obj <> /H /I>> endobj 58 0 obj <> /H /I>> endobj 59 0 obj <> /H /I>> endobj 60 0 obj <> /H /I>> endobj 61 0 obj <> /H /I>> endobj 91 0 obj << /Title (Trastuzumab deruxtecan dimostra un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nel tumore al seno metastatico HR+ HER2-Low dopo terapia endocrina) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Trastuzumab deruxtecan dimostra un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nel tumore al seno metastatico HR+ HER2-Low dopo terapia endocrina) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.5.0 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20240518231936+02'00') /ModDate (D:20240518231936+02'00') /Trapped /False >> endobj 92 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 5065 >> stream application/pdf Trastuzumab deruxtecan dimostra un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nel tumore al seno metastatico HR+ HER2-Low dopo terapia endocrina Daiichi Sankyo Trastuzumab deruxtecan dimostra un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nel tumore al seno metastatico HR+ HER2-Low dopo terapia endocrina 2024-05-18T23:19:36+02:00 TCPDF 2024-05-18T23:19:36+02:00 2024-05-18T23:19:36+02:00 TCPDF 6.5.0 (http://www.tcpdf.org) uuid:2e928a80-e463-dc4e-ea37-f5014e8835a3 uuid:2e928a80-e463-dc4e-ea37-f5014e8835a3 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 93 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [62 0 R /FitH null] /Metadata 92 0 R >> endobj xref 0 94 0000000000 65535 f 0000017781 00000 n 0000055021 00000 n 0000017876 00000 n 0000017982 00000 n 0000055171 00000 n 0000018093 00000 n 0000055430 00000 n 0000055637 00000 n 0000055885 00000 n 0000056092 00000 n 0000056300 00000 n 0000056508 00000 n 0000056716 00000 n 0000056924 00000 n 0000057132 00000 n 0000057363 00000 n 0000057571 00000 n 0000057779 00000 n 0000057987 00000 n 0000058196 00000 n 0000058405 00000 n 0000058614 00000 n 0000058823 00000 n 0000059075 00000 n 0000059325 00000 n 0000059577 00000 n 0000059829 00000 n 0000060081 00000 n 0000060380 00000 n 0000060680 00000 n 0000060914 00000 n 0000061145 00000 n 0000061395 00000 n 0000061604 00000 n 0000061849 00000 n 0000062095 00000 n 0000062304 00000 n 0000062550 00000 n 0000062759 00000 n 0000063017 00000 n 0000063226 00000 n 0000063471 00000 n 0000063680 00000 n 0000063925 00000 n 0000064134 00000 n 0000064404 00000 n 0000064611 00000 n 0000065347 00000 n 0000065556 00000 n 0000065820 00000 n 0000066029 00000 n 0000066275 00000 n 0000066485 00000 n 0000066756 00000 n 0000066966 00000 n 0000067224 00000 n 0000067434 00000 n 0000067690 00000 n 0000067900 00000 n 0000068158 00000 n 0000068635 00000 n 0000000015 00000 n 0000000497 00000 n 0000001991 00000 n 0000002496 00000 n 0000005465 00000 n 0000005999 00000 n 0000008997 00000 n 0000009524 00000 n 0000012093 00000 n 0000012655 00000 n 0000015162 00000 n 0000015724 00000 n 0000018207 00000 n 0000029891 00000 n 0000029098 00000 n 0000021428 00000 n 0000020868 00000 n 0000020015 00000 n 0000019959 00000 n 0000019427 00000 n 0000046521 00000 n 0000038851 00000 n 0000038391 00000 n 0000020616 00000 n 0000020201 00000 n 0000021175 00000 n 0000029579 00000 n 0000038599 00000 n 0000038576 00000 n 0000068853 00000 n 0000069954 00000 n 0000075102 00000 n trailer << /Size 94 /Root 93 0 R /Info 91 0 R /ID [ <2e928a80e463dc4eea37f5014e8835a3> <2e928a80e463dc4eea37f5014e8835a3> ] >> startxref 75312 %%EOF

Trastuzumab deruxtecan dimostra un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nel tumore al seno metastatico HR+ HER2-Low dopo terapia endocrina

Prodotti

A dimostrarlo sono i dati dello studio DESTINY-Breast06

Trastuzumab deruxtecan qdi Daiichi Sankyo e AstraZeneca ha inoltre dimostrato un miglioramento clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione in pazienti con espressione di HER2-Ultralow (molto bassa)

 

Roma 30 aprile  2024 - I risultati positivi dello studio di fase 3 DESTINY-Breast06 hanno mostrato che il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha determinato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard, nella popolazione oggetto dell’endpoint primario dello studio costituita da pazienti con carcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2-Low (HER2 basso, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) dopo una o più linee di terapia endocrina.
Un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS è stato osservato anche nella popolazione complessiva dello studio (pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 Low e HER2 ultralow, ovvero molto basso[definito come IHC 0 con colorazione della membrana; IHC >0<1+]). Un'analisi di sottogruppo pre-specificata ha mostrato che il miglioramento clinicamente significativo era consistente tra i pazienti con espressione HER2 Low e HER2 ultralow.

I dati di sopravvivenza globale (OS) non erano ancora maturi al momento dell'analisi, tuttavia, trastuzumab deruxtecan ha mostrato un’iniziale tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia standard, in pazienti con carcinoma mammario HER2-Low e nell'intera popolazione dello studio. Il trial proseguirà come previsto per valutare ulteriormente l’OS e altri endpoint secondari.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (antibody drug-conjugate, ADC) specificamente ingegnerizzato per essere diretto contro il recettore HER2; è stato scoperto da Daiichi Sankyo ed è sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
Si stima che circa il 60%-65% dei tumori al seno HR positivi - HER2 negativi, sia in realtà HER2-Low e potenzialmente un ulteriore 25% possa essere HER2-ultralow. [i],[ii] Le terapie endocrine sono ampiamente utilizzate nelle prime linee di trattamento del carcinoma mammario metastatico HR positivo. Tuttavia, dopo due linee di terapia endocrina, i risultati di efficacia di questa terapia sono spesso limitati. [iii] L'attuale standard di cura dopo la terapia endocrina è la chemioterapia, che è associata a tassi di risposta scarsi ed esiti sfavorevoli. 3,[iv],[v],[vi]

"I risultati principali dello studio DESTINY-Breast06 evidenziano l'importanza di continuare a sfidare gli attuali paradigmi terapeutici e le classificazioni consolidate del tumore al seno al fine di far evolvere i trattamenti per i pazienti con tumore al seno metastatico HR positivo che esprimono HER2", ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo globale del dipartimento di Ricerca e Sviluppo di Daiichi Sankyo. "Partendo dai dati dello studio DESTINY-Breast04, che hanno cambiato la pratica clinica, questi risultati rafforzano la possibilità di utilizzare trastuzumab deruxtecan in una fase ancora più precoce del trattamento e in una popolazione ancora più ampia di pazienti."

" DESTINY-Breast06 mostra che trastuzumab deruxtecan potrebbe diventare un nuovo standard di cura per i pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-Low e HER2-ultralow dopo una o più linee di terapia endocrina", ha dichiarato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vice Presidente esecutivo, R&S in Oncologia di AstraZeneca. "Questi risultati sottolineano il potenziale del trattamento con trastuzumab deruxtecan in tutto lo spettro del carcinoma mammario HR positivo, con un’ulteriore ridefinizione del trattamento del carcinoma mammario metastatico".

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato coerente con quello dei precedenti studi clinici nel carcinoma mammario e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

I dati dello studio DESTINY-Breast06 saranno presentati a un prossimo congresso medico e condivisi con le autorità regolatorie mondiali.

----------------

Lo studio DESTINY-Breast06 
DESTINY-Breast06 è uno studio globale di fase III, randomizzato, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (capecitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) in pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR positivo, HER2-Low (basso: definito come IHC 1+ o 2+/ISH-) o HER2-ultralow (molto basso: definito come IHC 0 con colorazione di membrana [IHC >0 <1+]). I pazienti che partecipano allo studio non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia avanzata o metastatica e sono andati incontro a progressione della malattia entro sei mesi dall'inizio del trattamento di prima linea con una terapia endocrina associata a un inibitore di CDK4/6 o hanno ricevuto almeno due precedenti linee di terapia endocrina nel setting metastatico.

L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione di pazienti HR positivi e con bassa espressione di HER2 (HER2-Low), misurata mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR). Gli endpoint secondari principali includono la sopravvivenza globale (OS) in pazienti con malattia HER2-Low, la PFS secondo BICR e l’OS nell’intera popolazione dello studio (HER2-Low e HER2-ultralow). Altri endpoint secondari includono il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), la durata della risposta (duration of response, DoR), il tempo alla prima terapia successiva o al decesso, il tempo alla seconda terapia successiva o al decesso, e la sicurezza. L’analisi del sottogruppo HER2 Low non aveva la capacità di dimostrare la significatività statistica.

DESTINY-Breast06 ha arruolato 866 pazienti (713 pazienti HER2-Low e 153 pazienti HER2-ultralow) in diversi centri in Asia, Europa, Nord America e Sud America. Per ulteriori informazioni sullo studio, visitare il sito ClinicalTrials.gov.

Il Tumore al seno ed espressione di HER2
Il carcinoma mammario è il tumore più diffuso ed è una delle principali cause di morte per cancro al mondo.[vii] Nel 2022 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di carcinoma mammario, con quasi 665.000 decessi a livello globale.7 Sebbene i tassi di sopravvivenza siano elevati per le persone a cui viene diagnosticato un tumore al seno in fase iniziale, solo il 30% circa dei pazienti a cui viene diagnosticato un tumore già metastatico o che progrediscono a malattia metastatica vivrà cinque anni dopo la diagnosi. [viii]

L'HR positivo - HER2 negativo è il sottotipo di tumore al seno più comune e rappresenta circa il 70% di tutti i tumori al seno.8  HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico che favorisce la crescita cellulare ed è espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario. [ix]  I pazienti con alti livelli di espressione di HER2 (IHC 3+ o IHC2+/ISH+) sono classificati come HER2 positivi e trattati con terapie dirette controHER2.Questi tumori rappresentano circa il 15-20% di tutti i tumori al seno. [x] Storicamente, i tumori non classificati come HER2 positivi erano classificati come HER2 negativi; tuttavia, molti di questi tumori presentano comunque un certo livello di espressione di HER2. [xi] Si stima che circa il 60-65% dei tumori al seno HR positivi sia HER2-Low(HER2 basso) e potenzialmente un ulteriore 25% potrebbe essereHER2-ultralow  (HER2 molto basso). 1,2

Prima dell'approvazione di trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario metastatico HER2-Low dopo la chemioterapia, non esistevano terapie mirate approvate specificamente per i pazienti con malattia HER2-Low. [xii] L’approvazione è basata sullo studio DESTINY-Breast04. Attualmente nessuna terapia è stata specificamente approvata per pazienti con malattia HER2-ultralow. [xiii]

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (antibody drug-conjugate, ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd (deruxtecan) brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, coniugato a diverse molecole di  un inibitore della topoisomerasi I,(un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in più di 60 paesi per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo (IHC 3+ o IHC2+/ibridazione in situ (ISH)+) non resecabile o metastatico che hanno ricevuto un precedente regime terapeutico a base di anti-HER2 nel contesto metastatico, neoadiuvante o adiuvante, e che hanno sviluppato una recidiva di malattia durante o entro sei mesi dal completamento della terapia. L’approvazione si basa sui risultati dello studio DESTINY-Breast03.

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) è approvato in più di 55 paesi per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario non resecabile o metastatico con bassi livelli di HER2 (HER2-Low: IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) che hanno ricevuto una precedente chemioterapia in contesto metastatico o che hanno sviluppato una recidiva di malattia durante o entro sei mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. L’approvazione si basa sui risultati dello studio DESTINY-Breast04.

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) è approvato in più di 35 paesi per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile o metastatico, che presentino mutazioni HER2 (ERBB2) attivanti, rilevate da un test approvato a livello regionale o locale, e che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. L’approvazione si basa sui risultati dello studio DESTINY-Lung02.

Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è approvato in più di 45 paesi per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo (IHC 3+ or IHC 2+/ISH+) localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati degli studi DESTINY-Gastric01 e/o DESTINY-Gastric02.

Il Programma di Sviluppo Clinico di trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.

Collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un'azienda farmaceutica globale innovativa che contribuisce allo sviluppo sostenibile della società, scoprendo, sviluppando e fornendo nuovi standard di cura per arricchire la qualità della vita in tutto il mondo. Con oltre 120 anni di esperienza, Daiichi Sankyo sfrutta la sua scienza e tecnologia di altissimo livello per creare nuove modalità di trattamento e farmaci innovativi per le persone affette da cancro, malattie cardiovascolari e altre patologie con un elevato bisogno di cura insoddisfatto. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it

AstraZeneca
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici. Ci concentriamo sulla ricerca e puntiamo a essere leader in diverse aree terapeutiche: Oncologia, Malattie rare, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico, Infettivologia. In Italia AstraZeneca conta oltre 1.000 dipendenti e ha investito nel 2022 38,9 milioni di euro in Ricerca e Sviluppo, con più di 150 studi clinici attivi in oltre 300 centri su tutto il territorio nazionale. Per informazioni www.astrazeneca.it e su LinkedIn.

 

q Questo farmaco è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Contatti

Riferimenti

Bibliografia

[i] Denkert C, et al. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.

[ii] Chen Z, et al. Breast Cancer Res Treat. 2023 Nov;202(2):313-323.

[iii] Manohar P, et al. Cancer Biol Med. 2022 Feb 15; 19(2):202–212.

[iv] Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.

[v] Yuan P, et al. Eur J Cancer. 2019;112:57-65.

[vi] Jerusalem G, et al. JAMA Oncol. 2018;4(10):1367–1374.

[vii] Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024; 10.3322/caac.21834.

[viii] National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Accessed April 2024.

[ix] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.

[x] Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34-44.

[xi] Sajjadi E, et al. Cancer Drug Resist. 2022;5(4):882-888.

[xii] Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20.

[xiii] Eiger D, et al. Cancers. 2021 Mar; 13(5): 1015.