%PDF-1.7 % 12 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250314110416+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 13 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R ] /PZ 1 >> endobj 13 0 obj <> stream xYN0)%Hm4M/;hQBPipN1Kb'eLcC*Mn9]k4ut8n1}:}ۊOK_ Ǣ i!H~E6Kꘚ.t8p}p!gg][K:UeKF=&O6 MSMIpnX\tg, Ѳ5R)@ ;Ml?m*ajzpty"±dJ ܜC}p2g5`#i74s$ywxk_ywˀn,0@=E(x,>fbnZ|@(lR9bʤJgv]6hd-HBj%BX!@fb3dX!R12[|hmXn,wbNQMsUI T45BH@!e,J&ޗQ\ b~IXjn3,+~5 endstream endobj 14 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250314110416+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 15 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 15 0 obj <> stream x[]oF}ϯ(8dF,Mԭ 0"GdJ׿6y޷3Ce'"Zsx9ޙ l?@oGB`hlyp HrN?_헤~/ ګPoڇ>~3˓zu]_]WǻS__SnΆt#·h63:O탢4LRP^RSL]^ bQ*~FfCA QUT YR S֢Y&H22VpDt_U_͂>kC2e*) Df2TM =?{}zt@EXd*(eUT XjA@DX$ts2GVR; = $Qt&?eS bb-hANt&Jm{ltTq@dd9 XḪٔ"TT[ UK[,(U(R-O(MGMi | xw(c/1䨞X1'8>|~8JmM\ P C SV¾ 0̩>|Q<h".AShK׌KT♸^.PlD:L K4 Od-\p8yd_G&t4F->NԟJhÀ;W^)x"ԓ ϩi Ɗr XI~z 2um /:/6+YVc;{ G9ŸP FzϡhQ <:+*QDQ 4U,R8V" 8 , 6xn68XZX|]MKGdʼ4%jM8 ¦)b2 {n`VV:JrPZUlDՈA+AuebN t%HJK㝼EDPiS@H_"3/ԉl5Kk5.*!dlܳ; 8*a@z)XE.".$H4Sa]#LF eF4Y60u2OhHrO (lKqLgg κ}Yѫn*$@XRZL82K,,l2׽2[ql|]JұJ@gՔ#gJ Hc;yuōkHdw__CӦwb?h~{˟߾іo|76c=`n]qw\2>"W&$0+|6gLGMTͰ!hnH6Moc E@VE:-HH5'_ʸ2&Дq NqDBm  2><᪱a@\7[aaܜ l LIýxkH~x|B7;(*7}w) kNQW2 a"m\`r㽐;ply_A"췸9σhiBɔo,T!zt}.s4d:uRJQ3p ڎ9׮k!GPQ;EԶE`͸m }}Hd0#eR r̗,]K`Ќn*w'3a8Bm]ޓFٓS^hyUdUítrC{gC߃`k"M<ɥYR4 ~,'d$y` bCP}},r3oFq^{tƏ?樯\紫% o|[u^V8N&,kõ'n˝=UzffA։aDk\ݭ{ϯ^쭍7{M7cf9]coCF2#\>4^)k]z2NrrookAoc?&x0Ld2G| 4?N/Xکbd7?>gh>?``OBo-DA'ȁRZ>"kCv,ic{CXK?k,fSMDz}g1CE&Xޞ^')'gKI*xt^0S %> /PZ 1 >> endobj 17 0 obj <> stream x[7+R$`&got,U˕ͯ%Y>d&kݯJTwzjW *?J}'g|YjQ?oq]OJ!Oxrz|*[_0w(B.]c|܊OBGՃuct ~5Z#1YHU oM9Jwߵn8t7x񩨮xh71ZՈV+o-np\Aǁ?^nݲb?#K5s ێԮVajS;VI ~TWfvz:vCHVGm?#okhyQ[X`g=n5W=uOq.ߵS?Nn!DfwNg^}BND>DqLBp} q=妇Ҥt_+=\闈~ #Ŷx|S1U B􇿊8v7-[e!m~f/\eq~=5Ի8ph}DbAb3<% ǩJj4 []qRW:ɗ?̚m1pD8C<rŦQ7q%ryyb /?}-'Ͽœ?E};9d+!^ lQMr1{fwzkpjlK!L9On]鲇1+ !q7v g>dոqM3~!]w"-,T;7n>i˷\mj܇NHI7m%kL/w8zcDˎE$-z{'F{vvk~˛r9 p h7-JZ ~w. }qP=~wBJL!O'yO0D_nꐱm+"1f. lCo8-_S;f~:Oq u18!cU4Ǐ`b|% p9:G|R~ewwy|!Fenh#8U+4Xؘ]=14-B% @qvj;ls;LvS;s2 v_7ӽfAS;>IJ}Qc}Zw뎜$_틏rkC@}}c>'u5Zƹg=sG /);Sh^{|C׊Moߍ(ygwFU)VY[ar 0׀.sr^4o=o'UrAAݲFNrX]K.Bamt]yk[j`t4¸~m: @;%`/gkʿqޙF] FHTdf=4щqy"{0|e8lnoG7Xac7Po4Ɍ<|.N̆}{P~=h ͆?y`h l_]]T"'|H0d@p@ד%-|ʦKypu;y!I]vۄs ߒhK}8:.O]?E"|2)֚qXxV݊[tvs :)UQ^6eU1LqXp,<̭H,^E0 m\JVq̻1UtPjR 㨺8@ml LT&l#P*ܭHù&@וш71ʭ-E6ii: -eb8gS i^Ɉj M0 #3n8 4+_yY_.cO`qӒC\ۓs(! GRVNN!N WVVm'a0)@Ԣ9`RX,aS 4bΡ%r]0)![b$ л6fSP)픦 z܁*R=Wd84"Omx?O)pJ ŠoNF7yӎszw3,S`=Yet25*d&˘e L DKit ёet2=Y,!'(QO8@Qx~ > 9'9A 'ىxúpt+ɉ*h*aCg-[\<6 ԀNMtFt@óT: h$?~fΧ)1ŝDVYR#a0|5̲C/O"?=-dT>C j6%5H,,+|9مIAכLj)BQ6D.4OesmsdUЇY0!KK0ƈuYé/HqKТ<i*aN0o~">ke7I"| q/_TgUޏœuW/km,O[ endstream endobj 18 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250314110416+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 19 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 7 0 R 8 0 R ] /PZ 1 >> endobj 19 0 obj <> stream x\rF}WV/' a\Fjݔ/_?yjS^Y7e3< s ʅ ĿM΅\O?}>OP3.#ꋉDݟ+Ry(Vk˷#nJ<> %>}k7ۍt3t[Jڅ^Y-| BPA}WA6y4zbn4J,r3?TI\?Oz7强P#>߬Hfq>}oqX!,"3ɷ 6_緯0"bVYS1yیv,sIlK6\χDh^(.z k:i7aqsqf(@༒Y֣y +3_*``%7d w4':~ ZQE!h%:8-2.DyBJ* /ɠF$yRL6:hq^Ac&2tP. V;Y.T%gP*m!;0N*7S4u;HQi+3(mi M22۔aE<]4>$K 60햑\ƥS86DnR蓊W-l% iX2Nj$@h.Ȉ1:sxcUN` (0ܫ ځJ uidLtEUK٥6*Ӕi` 3>a$Mku1]7S{K60lNJFc9:.FI0.:1|Cp8*WNeJs$S쓓ψH%i-6nrմ&"z$:D^鸭aڽy-^Ds7☈zpl[J1,u:=Lw$r=vUKB'nY2PEg f2Wa_&{Ϙ3gk+/V\T3)_b%1Cx $V X VO]D4NV+b% ZJX0ĊabXQ,t++=Ċgb`Xq,eb%vbpXLd,L++&RtI.ZI+e BNdb1A˸E!VT'V Lb%2R11vS.Ebvb%+ BxƯd!VL'V2LKF7v2˖XXɋX Ċg3/8ĊJvJ!V Ay"ĊRLNd8pf ܞĊ]r7VL+I-aS.!VL'Vr8CDѓĝ+yb۳wVAm_EXx۫wQjU鮚LXSp^X+(QqQB`G,QAKE I *(^\Aq\+(T/JCX.JsuzQBp.Jϳ@%N\A1\DR<+(%!J%  DIE `E @3%%$.Jʱ6)b򥈆^ -7Q8d!J\/JCh.JBD`Yԋ,y\(Kb!J|/J%%Yx7Q(+CXΧ%%E c;VA Q(A8CD)dO'{QmD `Jɢv1S*(s%vS0zQBp$.Jє E5b(TPeԥ{Qbu$.JBΑtXՋs%qQPe]Y JE `E b`ҹʑӥ(QpֹT>ux.JBnC)GZۋ r$ۦtDmiTPB/J03E @m:WPE Q(Qbm] JE VW)yХĢse}ҥb('B.RAq(J8irE.RA(A0Eu.Jx$J*һ)ۋ3DI=/$(m>Nz0|Mz$It[ sqb ~f3n(Gq{]śP9)v@/F1>/XQ ~yvzxzxzx)C 8_oOo)鐯'zxJ|SOI|u<9[Ǔjx:)r:k!_oOt[Szx*Լ%dxrOJ|u<[S̯u<׎'+9_O=_oO|v~+2O{Z,oll둈"OA7fx;Qc/D..]yϗt5ۊb.ոW4o&rys;&rNAL+:FP6Rc# 66^@"#^!>Bv7\]{#c8Kڏ@F}#[xG bo_Žfj顙vog^T 0MfXOo佚2$=ҝ]cxVyZ}jdʹTH#LOd|BZ jՌy}Y|lB⹧I_޶PGzwt_mjQ!R݌{>=_Mf޷}Zg C-g3b,DZvbX-ľWlŸʹ"7ϿYyZ_9f^TJ25"X{ءaXW9:=ßi 5[i3z9>X՜ Mr sڨUZI1\ݜ“]ܫGQJ}rb~yZ̛4ExhT ~ޫhPx(eGK9Ѹb}[}t-{D endstream endobj 20 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250314110416+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 21 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 9 0 R 10 0 R 11 0 R ] /PZ 1 >> endobj 21 0 obj <> stream xZ[sJ~ϯ UDkx"SBBm)숕 IߞYrLN$EeV__d%0s`{zKX[3Q7va{w`p}bx/ `J i' >< ^mʱד >|jw=r/sţ%Vk.h4pSx9ˏ(6hO2rZ-6|д6m+H_{˺:TؾFɴ <[ӬˬYUq<5GôW$[á&Y/GaYy:3[Kā]֞[&wh%p8saS|=KA]}&>qP?8}z4?˧˴hh]2@ ;sa1ypRR`u\%B{bH1 '8h'')6\ڌè uGbrҟ]`(I[ڌD$J P졔iDr/{9-Q>18D +tO\`@R;6Jgn˄'zk"A ޫkPPJicEꋏɇP2EF%M/ Nƅ=,JUx]U 0WaQΌ:F1> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 22 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 29 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 28 0 obj <> endobj 27 0 obj <> endobj 34 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 33 0 obj <> endobj 26 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 35 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 25 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 24 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 36 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 23 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 38 0 obj [250 ] endobj 37 0 obj <> endobj 31 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 30 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 39 0 obj << /Title (Congresso ESC 2016 - Fibrillazione atriale, edoxaban \(LIXIANA\) efficace e sicuro nei pazienti affetti da fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Congresso ESC 2016 - Fibrillazione atriale, edoxaban \(LIXIANA\) efficace e sicuro nei pazienti affetti da fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20250314110416+01'00') /ModDate (D:20250314110416+01'00') /Trapped /False >> endobj 40 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4967 >> stream application/pdf Congresso ESC 2016 - Fibrillazione atriale, edoxaban (LIXIANA) efficace e sicuro nei pazienti affetti da fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione Daiichi Sankyo Congresso ESC 2016 - Fibrillazione atriale, edoxaban (LIXIANA) efficace e sicuro nei pazienti affetti da fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione 2025-03-14T11:04:16+01:00 TCPDF 2025-03-14T11:04:16+01:00 2025-03-14T11:04:16+01:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:b0da23af-bc1c-4611-0f71-535d7460f1df uuid:b0da23af-bc1c-4611-0f71-535d7460f1df http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 41 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [12 0 R /FitH null] /Metadata 40 0 R >> endobj xref 0 42 0000000000 65535 f 0000017681 00000 n 0000054914 00000 n 0000017769 00000 n 0000017875 00000 n 0000055064 00000 n 0000017986 00000 n 0000055322 00000 n 0000055556 00000 n 0000055783 00000 n 0000056051 00000 n 0000056421 00000 n 0000000015 00000 n 0000000485 00000 n 0000001435 00000 n 0000001887 00000 n 0000004724 00000 n 0000005176 00000 n 0000010112 00000 n 0000010588 00000 n 0000015068 00000 n 0000015552 00000 n 0000018100 00000 n 0000029784 00000 n 0000028991 00000 n 0000021321 00000 n 0000020761 00000 n 0000019908 00000 n 0000019852 00000 n 0000019320 00000 n 0000046414 00000 n 0000038744 00000 n 0000038284 00000 n 0000020509 00000 n 0000020094 00000 n 0000021068 00000 n 0000029472 00000 n 0000038492 00000 n 0000038469 00000 n 0000056639 00000 n 0000057548 00000 n 0000062598 00000 n trailer << /Size 42 /Root 41 0 R /Info 39 0 R /ID [ ] >> startxref 62808 %%EOF

Congresso ESC 2016 - Fibrillazione atriale, edoxaban (LIXIANA) efficace e sicuro nei pazienti affetti da fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione

Ricerca

Presentati al congresso ESC di Roma e su The Lancet i risultati di ENSURE-AF, il nuovo trial clinico che valuta efficacia e sicurezza di edoxaban (LIXIANA®) nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a cardioversione elettrica. Il nuovo anticoagulante orale di Daiichi Sankyo sarà prescrivibile anche in Italia in fascia rimborsabile dal prossimo 9 settembre.

Roma, 31 agosto 2016 - Edoxaban (LIXIANA®) in monosomministrazione giornaliera, è efficace e sicuro anche per i pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sottoposti a cardioversione elettrica, la procedura che utilizza scariche elettriche a bassa intensità per riportare alla normalità il ritmo cardiaco. E' quanto emerge dai risultati del nuovo studio ENSURE-AF, pubblicati sulla prestigiosa rivista The Lancet e presentati da Daiichi Sankyo a Roma durante una Hot Line Session del Congresso ESC. Questo nuovo anticoagulante orale sviluppato dalla casa farmaceutica giapponese, e distribuito in Europa con il nome commerciale LIXIANA, sarà prescrivibile anche in Italia in fascia rimborsabile dal prossimo 9 settembre, a seguito della pubblicazione in Gazzetta Ufficiale n. 198 del 25 Agosto 2016 della Determina 1105/2016 che classifica Lixiana in classe A.

Con 2.199 pazienti affetti da FANV e sottoposti a cardioversione elettrica presso 239 centri clinici in Europa e America settentrionale, ENSURE-AF è ad oggi il più grande trial clinico su un anticoagulante orale non antagonista della vitamina K somministrato a questa popolazione di pazienti, e ha dimostrato che edoxaban in monosomministrazione giornaliera costituisce un'alternativa efficace e sicura al trattamento convenzionale rappresentato da enoxaparina e un antagonista della vitamina K (VKA), consentendo l'esecuzione di una rapida cardioversione con ecocardiogramma per via transesofagea (ETE). Infatti il farmaco ha soddisfatto gli endpoint primari dello studio, con un livello di efficacia e sicurezza comparabile a una somministrazione di enoxaparina/warfarin per la prevenzione dell'ictus e di altre complicanze tromboemboliche, e ha fatto registrare un'incidenza numericamente inferiore di mortalità cardiovascolare, emorragie gravi ed emorragie fatali.

"I risultati di questo trial possono avere implicazioni cliniche significative per i pazienti non anticoagulati a cui è stata recentemente diagnosticata la FA e che vengono sottoposti a cardioversione. Secondo il protocollo dello studio, a questi pazienti è stata somministrata la terapia con edoxaban, e già due ore dopo l'inizio del trattamento è stato possibile programmare la procedura di cardioversione, con approccio guidato con ecocardiogramma per via transesofagea - ha spiegato il dott. Andreas Goette, primario del reparto di Cardiologia e terapia intensiva del St. Vincenz-Hospital Paderborn in Germania e sperimentatore principale dello studio - Dunque la dose di edoxaban in monosomministrazione giornaliera può essere una valida opzione di trattamento per i pazienti affetti da FANV sottoposti a cardioversione, come dimostrato dal più ampio set di dati prospettico mai utilizzato fino ad oggi per un anticoagulante orale non antagonista della vitamina K in questa condizione clinica".

Il trial ENSURE-AF (EdoxabaN vs. warfarin in subjectS UndeRgoing cardiovErsion of Atrial Fibrillation) è uno studio di fase IIIb prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint (PROBE), a gruppi paralleli, il cui scopo è valutare l'efficacia e la sicurezza di edoxaban in monosomministrazione giornaliera rispetto al trattamento enoxaparina/warfarin nei pazienti affetti da FANV e sottoposti a cardioversione elettrica. I soggetti sono stati randomizzati per la somministrazione di edoxaban 60 mg (o una dose ridotta di edoxaban 30 mg per specifici pazienti con insufficienza renale o basso peso corporeo o che assumevano inibitori della glicoproteina P) o di enoxaparina/warfarin ben gestiti (il tempo medio nel range terapeutico è stato del 70,8%) per 28-49 giorni.

Per l'endpoint composito primario di efficacia (ictus, eventi embolici sistemici, infarto del miocardio e mortalità cardiovascolare), edoxaban ha dimostrato un'incidenza simile rispetto a enoxaparina/warfarin (0,5% vs. 1,0% rispettivamente) (odds ratio [OR], 0,46; confidence interval (CI) al 95%, da 0,12 a 1,43). La principale differenza tra i gruppi di trattamento è stata determinata dalla mortalità cardiovascolare, con un evento nel gruppo edoxaban e cinque eventi nel gruppo enoxaparina/warfarin (0,1% vs. 0,5%, rispettivamente).

Per quanto riguarda l'endpoint composito principale di sicurezza (incidenza di emorragie maggiori ed emorragie non maggiori clinicamente rilevanti, CRNM), gli eventi si sono verificati nell'1,5% dei pazienti nel gruppo edoxaban e nell'1,0% del gruppo enoxaparina/warfarin (OR, 1,48; IC al 95%, da 0,64 a 3,55). La differenza è stata statisticamente non significativa. L'incidenza dell'emorragia maggiore è stata numericamente inferiore nel gruppo edoxaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarin (0,3% vs. 0,5%, rispettivamente) (OR: 0,61; IC al 95%, da 0,09 a 3,13). Nello studio non sono stati segnalati casi di emorragia intracranica per nessuno dei due gruppi di trattamento. Nessuna emorragia fatale è stata segnalata nel gruppo edoxaban, mentre vi è stato un caso nel gruppo enoxaparina/warfarin.

Il risultato dell'endpoint composito clinico netto (ictus, eventi embolici sistemici, infarto del miocardio, mortalità cardiovascolare ed emorragia maggiore) è stato dello 0,7% nel gruppo edoxaban e dell'1,4% nel gruppo enoxaparina/warfarin (OR=0,50; IC al 95%, da 0,19 a 1,25) durante l'intero periodo di studio. Da segnalare il fatto che il trial, pur non essendo sufficientemente potente per evidenziare differenze statisticamente significative per quanto riguarda gli endpoint di efficacia o sicurezza, ha comunque fornito ulteriori informazioni sull'uso di edoxaban nella cardioversione elettrica della FANV.

Nello studio ENSURE-AF, i pazienti sono stati stratificati in base all'approccio usato per la cardioversione (con o senza ETE), all'assunzione o meno di terapia anticoagulante al momento della randomizzazione (ad es. pazienti che avevano già assunto anticoagulanti o pazienti che non li avevano mai assunti), e al dosaggio di edoxaban (60 mg o dose ridotta da 30 mg, entrambe in monosomministrazione giornaliera). I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 in due gruppi di trattamento per ciascun braccio. La dose di edoxaban era 60 mg una volta al giorno e ridotta a 30 mg per i pazienti che presentavano uno o più fattori di rischio (insufficienza renale, basso peso corporeo o uso concomitante di determinati inibitori della glicoproteina P). I pazienti nel gruppo enoxaparina/warfarin hanno ricevuto un trattamento standard ottimizzato, quelli con INR inferiore a 2 hanno iniziato il trattamento con almeno una somministrazione di enoxaparina e warfarin prima della cardioversione e hanno proseguito il trattamento anticoagulante fino al raggiungimento del range terapeutico (INR ≥2). L'enoxaparina è stata interrotta dopo il raggiungimento del range terapeutico. Gli esiti in termini di efficacia e sicurezza sono stati in linea rispetto alla coorte di studio, indipendentemente dalle strategie di cardioversione guidata con ETE, per i pazienti a cui non erano mai stati somministrati anticoagulanti in precedenza.

Il programma di ricerca clinica su edoxaban

Edoxaban è un inibitore orale del fattore Xa (pronunciato "Decimo A"), da assumere una volta al giorno. Il Fattore Xa è uno dei componenti chiave responsabili della coagulazione del sangue, quindi inibendolo il sangue risulta più fluido e meno propenso a coagularsi.

Daiichi Sankyo si impegna ad ampliare le conoscenze scientifiche su edoxaban con un vasto programma di ricerca dedicato a valutarne l'uso in una vasta gamma di patologie cardiovascolari, tipologie di pazienti e situazioni cliniche per la fibrillazione atriale (FA) e il tromboembolismo venoso (TEV). Il programma include molteplici trial randomizzati controllati (RCT), registri e studi non interventistici al fine di generare nuovi dati da studi clinici e da situazioni di vita reale, relativi al suo utilizzo nelle popolazioni affette da FA e TEV. Tra ricerche completate, in corso e future, Daiichi Sankyo prevede il coinvolgimento di 100.000 pazienti, inclusi i soggetti vulnerabili e a più alto rischio.

I trial randomizzati controllati includono:

  • ENSURE-AF (EdoxabaN vs. warfarin in subjectS UndeRgoing cardiovErsion of Atrial Fibrillation - Edoxaban vs. warfarin nei soggetti sottoposti a cardioversione della fibrillazione atriale) sui pazienti affetti da FA sottoposti a cardioversione elettrica;
  • ENTRUST-AF PCI (EdoxabaN TReatment versUS VKA in paTients with AF undergoing PCI - Trattamento con edoxaban vs. VKA nei pazienti sottoposti a PCI), nei pazienti affetti da FA sottoposti a intervento coronarico percutaneo;
  • Hokusai-VTE Cancer (Edoxaban in Venous Thromboembolism Associated with Cancer - Edoxaban nella tromboembolia venosa associata al cancro) nei pazienti colpiti da cancro e da un evento di TEV.

Inoltre, esistono studi di registri globali e regionali che forniranno importanti dati reali sull'uso di edoxaban e di altri anticoagulanti orali nella pratica quotidiana:

  • ETNA-AF (Edoxaban Treatment in routiNe clinical prActice in patients with non valvular Atrial Fibrillation - Trattamento con edoxaban nella pratica clinica di routine nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare);
  • ETNA-VTE (Edoxaban Treatment in routiNe clinical prActice in patients with Venous ThromboEmbolism - Trattamento con edoxaban nella pratica clinica di routine nei pazienti con tromboembolia venosa);
  • EMIT-AF/VTE (Edoxaban Management In diagnostic and Therapeutic procedures-AF/VTE - Gestione dell'edoxaban nelle procedure diagnostiche e terapeutiche relative a FA e TEV);
  • Prolungamento di PREFER in FA (PREvention oF thromboembolic events - European Registry - Prevenzione degli eventi tromboembolici - Registro europeo) nei pazienti affetti da FA.

Per maggiori informazioni visita il Portale Lixiana dedicato alla stampa

Riferimenti

 

Fonti bibliografiche

1. Goette, A, et al. Edoxaban versus enoxaparin / warfarin in subjects undergoing cardioversion of atrial fibrillation: the randomized (ENSURE-AF) study. The Lancet. Pubblicazione online il 30 agosto 2016: http://dx.doi.org/10.1016/ .

2. Goette A, et al. Edoxaban versus enoxaparin/warfarin in subjects undergoing cardioversion of atrial fibrillation: the randomized (ENSURE-AF) study. Presentato all'European Society of Cardiology. 30 agosto 2016. Roma, Italia.

3. National Heart, Lung and Blood Institute - What is Atrial Fibrillation. Disponibile su: www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/af/af_diagnosis.html. [Ultima consultazione: marzo 2016].
4. Iqbal MB, et al. Recent developments in atrial fibrillation. BMJ. 2005;330(7485):238-43.

5. Camm A, et al. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2010;31(19):2369-2429.

6. Krijthe BP, et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013;34(35):2746-2751.

7. Ball J, et al. Atrial fibrillation: Profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Card. 2013;167:1807-1824.